Science發表姜長濤/喬杰/雷曉光合作研究團隊成果，揭示DPP4作為抗糖尿病新靶點

作者：北京大學第三醫院 杭婧2023年8月4日，北京大學醫學部基礎醫學院教授、第三醫院特聘教授姜長濤團隊，北京大學第三醫院喬杰院士團隊，北京大學化學學院雷曉光教授團隊與合作者，在Science上共同發表了題為《腸道菌源宿主同工酶分析揭示菌源DPP4作為抗糖尿病新靶點》（‘Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target’）的重要研究成果，揭示了腸道菌群如何影響西格列汀臨床響應性、腸道菌源宿主同工酶跨物種調控代謝性疾病的新機制，為解開西格列汀臨床響應性之謎提供了答案。腸道微生物作為連接人體內外環境的橋梁，已被證實在多種人類代謝性疾病中發揮了關鍵的角色。盡管當前的腸道微生物研究主要關注其產生的小分子代謝物對機體的影響，但其他功能分子，如蛋白質的研究相對缺乏。腸道共生菌的多種酶在代謝物的生成和代謝過程中具有重要的作用。此外，這些菌源酶不僅具有多種與代謝物無關的功能，其在代謝性疾病中的作用仍然尚不清晰。喬杰院士與合作者團隊首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）這一新的科學概念，并發現這種菌源宿主同工酶在腸道中廣泛存在，能夠有效模擬宿主酶的功能，并在疾病的發生和發展中發揮關鍵作用。研究人員發現菌源二肽基肽酶4（DPP4）可以通過分泌進入宿主體內并分解活性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），進而誘導糖耐量異常。同時，他們發現宿主DPP4抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4的活性。如果患者體內菌源DPP4富集，將會降低西格列汀的臨床治療效果。這一發現揭示了西格列汀臨床響應性的個體差異的機制，并找到了關鍵的作用靶點。研究人員進一步通過高通量篩選十萬種化合物，發現Daurisoline-d4（Dau-d4）能通過特異性抑制菌源DPP4，增加活性GLP-1水平，從而降低血糖。這為后續的基礎研究和臨床治療提供了新的研究思路和方向。這一研究構建了從靶點發現到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發現新的治療方法提供了可能。腸道菌源宿主同工酶跨物種調控宿主代謝性疾病北京大學醫學部博士后汪鍇、基礎醫學院博士生張志威、北京大學第三醫院杭婧副研究員、首都醫科大學附屬朝陽醫院劉佳教授、北京大學化學學院博士郭富生為共同第一作者；北京大學醫學部教授、北京大學第三醫院特聘教授姜長濤，北京大學第三醫院喬杰院士，北京大學化學學院雷曉光教授，美國國立衛生研究院Frank Gonzalez研究員，首都醫科大學附屬朝陽醫院王廣教授為共同通訊作者。本研究得到女性生育力促進全國重點實驗室、血管穩態與重構全國重點實驗室的大力支持，并由國家自然科學基金基礎科學中心、重點項目、杰出青年科學基金以及國家重點研發計劃基金等資助。原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787共同第一作者杭婧北醫三院生殖醫學科副研究員、助理教授、博士生導師北京市科技新星主要研究方向：生殖和妊娠障礙的結構機制與代謝調控研究共同通訊作者喬杰中國工程院院士北京大學常務副校長北京大學醫學部主任北醫三院醫學創新研究院院長北醫三院生殖醫學科主任醫師、教授、博士生導師主要研究方向：女性生育力促進